Yeni bir immünoterapi dalgası kanserleri nasıl ortadan kaldırıyor?
Neredeyse 100 yıllık bir gelişim sürecinin ardından, vücudun bağışıklık sistemini güçlendirerek kansere karşı savaşan tedaviler artık olgunluğa erişiyor ve hastaların hayatlarını kurtarıyor.
71 yaşındaki Maureen Sideris, 2008 yılında kolon kanseri tedavisi gördüğünde ameliyat olmak zorunda kalmıştı. Tedavisi başarılı geçmişti, ancak ameliyat sonrası iyileşme süreci çok zorluydu.
On dört yıl sonra, New York'ta yaşayan Sideris'e özofagus kanseri teşhisi kondu – ve bu sefer, bir klinik araştırma kapsamında sunulan tedavisi, önceki tedaviden tamamen farklıydı. Her üç haftada bir, New York'taki Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'ne giderek, dostarlimab adlı ilacın 45 dakikalık infüzyonunu aldı.
Sadece dört aylık tedavinin ardından, Sideris'in tümörü ortadan kayboldu – ameliyat, kemoterapi veya radyasyon tedavisi olmadan ve tek önemli yan etkisi yorgunluğa neden olan adrenal yetmezlikti. “İnanılmaz,” diyor. “Neredeyse bilim kurgu gibi.”
Yine de bu gerçek. Sideris, bir asırdan fazla süren geliştirme sürecinin ardından hız kazanan bir tedavi yöntemi olan kanser immünoterapisinden fayda gören, giderek artan hasta sayısından biri.
“Boğazım düğümleniyor ve tüylerim diken diken oluyor,” diyor Teksas’taki MD Anderson Kanser Merkezi’nde cerrahi onkoloji profesörü ve immünoterapi araştırmacısı olan Jennifer Wargo. “İnsanlar hayatta kalıyor ve yaşam kaliteleri yüksek bir hayat sürüyorlar. Burada tedavilerden bahsediyoruz.”
Vücudun “kendine ait olmayan hücreleri tespit edip ortadan kaldırma” konusunda doğal bir yeteneği var, diyor immünoterapi geliştirilmesini destekleyen ABD'li kar amacı gütmeyen bir kuruluş olan Parker Kanser İmmünoterapi Enstitüsü'nün genel müdürü Karen Knudsen. Her şey yolunda gidiyorsa, bu süreç kanserli hale gelmiş hücreleri de kapsamalıdır. Ancak bazen kanser hücreleri bu sistemi atlatır veya alt eder ve tehlikeli, kontrolsüz bir büyümeye yol açar. Bu hücreler, etraflarındaki sağlıklı hücrelerden ayırt edilemeyecek şekilde, herkesin gözü önünde saklanırlar.
İmmünoterapinin amacı, bağışıklık sisteminin bu kanser hücrelerini gerçekte oldukları gibi görebilmesi için maskelemelerini kaldırmaktır. Bu tedavi, bağışıklık sisteminin savunmasını güçlendirerek kanserli hücreleri bulup yok etmesini sağlar – ve potansiyel olarak inanılmaz sonuçlar doğurur.
Günümüzde immünoterapi kanseri nasıl tedavi ediyor?
En iyi bilinen immünoterapi türlerinden ikisi, CAR T hücre tedavileri ve immün kontrol noktası inhibitörleridir. CAR T hücre tedavileri, hastanın kanından T hücrelerinin (belirli yabancı istilacıları avlayıp yok eden son derece spesifik bağışıklık hücreleri) çıkarılmasını, laboratuvarda kanser hücrelerini bulup saldırabilmeleri için modifiye edilmesini ve ardından güçlendirilmiş T hücrelerinin vücuda salınmasını içerir. Bu tedaviler şu anda kan kanserlerini tedavi etmek için kullanılmaktadır.
Öte yandan, immün kontrol noktası inhibitörleri, bağışıklık sistemindeki yerleşik bir “kapatma” anahtarını devre dışı bırakan ilaçlardır. Bu koruma mekanizmasının önemli bir amacı vardır: sağlıklı hücrelere zarar veren aşırı agresif bağışıklık tepkilerini önler. Ancak bazı kanser hücreleri bu kapatma anahtarını devre dışı bırakarak T hücrelerinin harekete geçmesini engelleyebilir ve böylece tespit edilmeden kaçabilirler. İmmün kontrol noktası inhibitörleri bunun gerçekleşmesini engeller; yani T hücreleri kanser hücrelerini bir tehdit olarak tanımlar ve saldırıya geçer. Bu yeniliğin öncüsü olan bilim insanları 2018 yılında Nobel Ödülü'nü kazandılar ve bu ilaçlar bugün birçok kanser türünde kullanılmaktadır.
Yine de her iki yöntemin de sınırlamaları vardır. Araştırmalar devam etse de, bilim insanları yeni teşhislerin %90'ından fazlasını oluşturan katı tümörlere (kan kanserlerinin aksine) karşı CAR T hücre tedavilerinin işe yaramasını sağlamak için mücadele etmektedir. Tedavi ayrıca pahalıdır ve uygulanması emek yoğundur.
Londra'daki Francis Crick Enstitüsü'nde tıbbi onkolog olarak görev yapan Samra Turajlic, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin ise “bir dizi yan etkiyle” birlikte gelebileceğini belirtiyor. Bunun nedeni, bağışıklık sisteminin “kapatma mekanizmalarının” vücudun kendi dokularına saldırmasını önlemek üzere tasarlanmış olmasıdır; dolayısıyla bu savunma mekanizmasının ortadan kaldırılması, tümörlerin yanı sıra kanserli olmayan hücreleri de tehlikeye atabilir. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'ne göre, yaygın yan etkiler arasında deri döküntüleri, ishal ve yorgunluk yer alırken, nadir durumlarda karaciğer, kalp ve böbreklerde iltihaplanmaya neden olabilir.
İlaç agresif bir kanseri kontrol altına alıyorsa, bu risk almaya değer olabilir. Ancak her zaman böyle olmaz. Turajlic, tüm onkoloji alanının karşı karşıya olduğu en büyük sorunun, hiçbir immünoterapinin uygulananların %100'ünde işe yaramaması olduğunu söylüyor. Bunun birçok potansiyel nedeni var; bağışıklık sisteminin tümöre erişimini zorlaştıran tümörün yapısından, bağışıklık hücrelerinin kendilerinin özelliklerine kadar uzanan bir yelpazede.
Genel olarak, hastaların %20 ile %40'ı arasında bir oran immünoterapiye yanıt vermektedir. Bu da, pek çok hastanın – aslında çoğunluğunun – kayda değer bir fayda elde edemeden, zaman ve umut kaybının yanı sıra yan etkilere maruz kaldığı anlamına gelmektedir.
Çok yönlü yaklaşımlar
Daha fazla hasta immünoterapiden nasıl faydalanabilir? Araştırmacılar bu sorunu birçok farklı açıdan ele almaktadır.
Wargo'nun araştırması, her ne kadar öncül nitelikte olsa da, yüksek lifli diyet uygulayan hastaların, hem bağışıklık sistemini hem de tümörü etkileyebilecek bağırsak mikrobiyomundaki değişiklikler sayesinde daha iyi sonuçlar elde edebileceğini göstermektedir. Diğer şaşırtıcı araştırmalar, ucuz ve erişilebilir kolesterol düşürücü ilaçlar olan statinlerin, hücre iletişimi üzerindeki beklenmedik değişiklikler yoluyla immünoterapinin etkilerini artırabileceğini gösteriyor. Tedavinin zamanlaması bile önemli olabilir; bazı yeni araştırmalar, günün erken saatlerinde tedavi gören hastaların, daha geç tedavi görenlere göre daha iyi sonuçlar elde ettiğini ima ediyor.
İmmünoterapiyi radyasyon veya ultrason gibi diğer kanser tedavileriyle birleştirmek, yanıt oranlarını artırmanın başka bir yolu olabilir. “Radyasyon aslında... tümörü bağışıklık sistemi için görünür hale getirebilir,” diyor bu kombine yaklaşımı araştırmış olan Weill Cornell Tıp Merkezi'nden Sandra Demaria. Yüksek frekanslı ses dalgalarını kullanarak tümörlere saldıran ultrason tedavisi de aynı etkiyi yaratabilir.
Diğer araştırmacılar ise immünoterapinin kişiselleştirme kapasitesinden yararlanarak, hastaları en uygun tedaviye özenle eşleştiriyorlar.
Kişiselleştirilmiş tıp birçok alanda heyecan uyandırıyor, ancak Knudsen, hastalığın heterojenliği göz önüne alındığında bunun özellikle onkoloji için önemli olduğunu vurguluyor. Knudsen, “Kanser tek bir hastalık değildir,” diyor. “200 farklı hastalıktır ve hepsi farklı nedenlerle ortaya çıkar; bu yüzden de farklı şekilde tedavi edilmeleri gerekir.” Tamamen aynı kanser türü ve evresine sahip iki hasta bile hücresel düzeyde farklı hastalıklar sergileyebilir.
“Bu alan bir dönüm noktasında,” diyor Demaria. “Artık kanseri değil, aslında hastayı tedavi etmeye doğru ilerleyebiliriz.”
Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'ndeki bilim insanları, belirli bir genetik profile sahip tümörlerin dostarlimab gibi immün kontrol noktası inhibitörlerine iyi yanıt verme eğiliminde olduğu bulgusuna dayanan umut verici bir stratejiyi şimdiden denediler. 2022 ve 2024 yıllarında bu profile sahip rektal kanserleri tedavi eden iki küçük denemede, tedavi tümörleri tamamen ortadan kaldırdı. Ekip daha sonra araştırmalarını, aynı genetik imzaya sahip olan özofagus, mesane ve mide dahil olmak üzere çeşitli tümör türlerine sahip 117 hastayı da kapsayacak şekilde genişletti. Tedavinin tamamını tamamlayan 103 kişiden 84'ü, Sideris de dahil olmak üzere, tümörlerinin tamamen ortadan kalktığını gördü; sadece ikisi ek ameliyat gerektirdi.
MD Anderson'dan araştırmacılar, farklı bir kontrol noktası inhibitörü kullanan bir yaklaşımla ilgili benzer sonuçlar bildirdiler. Diğer araştırma grupları ise, hastalar sonunda ameliyat olsalar bile, tümörlere öncelikle immünoterapi uygulandığında, en azından bazı vakalarda ameliyat sonuçlarının daha iyi olabileceğini ortaya koydu.
Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi’nde katı tümör onkolojisi bölüm başkanı Luis Diaz, daha fazla araştırma yapılması gerekmekle birlikte, bu tür bulguların daha az invaziv ancak son derece etkili bir tedavi döneminin kapılarını açtığı için umut verici olduğunu belirtiyor. “Orta Çağ’dan modern çağa geçmeliyiz,” diyor. “Rektumunuzu, midenizi veya mesanenizi almak yerine – bundan daha iyisini yapmalıyız.”
Bununla birlikte, Diaz ve meslektaşlarının üzerinde çalıştığı ameliyatsız immünoterapi tedavisi için uygun genetik yapıya sahip tümörlerin oranı sadece %5 civarında. “Geri kalan %95 için de en az bunun kadar etkili bir şeye ihtiyaç var,” diyor.
Kanser aşılarının vaat ettiği umut
Bu amaçla araştırmacılar, yeni immünoterapi yaklaşımları aramaya devam ediyor ve kanser aşıları gibi eski yaklaşımları iyileştirmeye çalışıyor.
Geleneksel aşılar, vücuda virüs gibi patojenlerin parçalarını tanıtır, böylece vücut gerçek patojene karşı bağışıklık tepkisi geliştirmeyi öğrenebilir. Knudsen, benzer bir kavramın kanserde de işe yarayabileceğini söylüyor – ancak bu, hastalığı önlemek yerine tedavi etmek için kullanılabilir.
Kanser hücreleri çeşitli yüzey proteinleriyle donatılmıştır. Knudsen, aşı teknolojisini kullanarak araştırmacıların hastanın bağışıklık sistemini bu proteinleri tanıyıp hedef alması için eğitebileceklerini ve böylece hastanın spesifik kanserine karşı güçlü bir tepki tetikleyebileceklerini açıklıyor.
Bu yaklaşımı destekleyen bazı ön kanıtlar zaten mevcut. ABD'deki Dana-Farber Kanser Enstitüsü'nden araştırmacılar, kısa süre önce bir tür böbrek kanseri olan dokuz kişi için kişiselleştirilmiş aşılar geliştirdi. Tümörleri cerrahi olarak çıkarıldıktan sonra, hastalar vücutlarında kalan tümör hücrelerini ortadan kaldırmak için aşılandı.
2025 yılında yayınlanan bir araştırmada ekip, dokuz hastanın tamamının hedefe yönelik bir anti-kanser bağışıklık tepkisi başlattığını ve ameliyattan yıllar sonra kansersiz kaldığını bildirdi. Kişiye özel aşılar, melanom tedavisi için de umut vaat ediyor.
“Dışarıda cesur ve yeni bir dünya var,” diyor Knudsen. “Bu, hassas tıbbın tanımıdır. Artık belki de çok hızlı bir şekilde, tam olarak sizin tümörünüze karşı aşılama stratejileri geliştirebiliriz.”
Bu heyecana rağmen, önümüzde uzun bir yol var.
Araştırma aşamasında olan bazı umut verici yöntemleri desteklemek ve doktorların hastaları, kendilerine özgü kanser türlerine karşı etkili olacak tedavilerle kesin ve güvenilir bir şekilde eşleştirebilecekleri bir geleceğe ulaşmak için daha fazla çalışma yapılması gerekiyor. Demaria, “Erken aşama klinik denemelerin ötesine geçemeyen pek çok umut vaat eden hedef ve yeni ajan var,” diye uyarıyor.
Diaz, bazı hastaların hiçbir tür immünoterapiye yanıt vermeyebileceğini söylüyor. Kanserlerin büyümelerini ve gelişmelerini sağlayan farklı “süper güçleri” olduğunu ve bağışıklık sisteminin bazıları için diğerlerinden daha iyi bir rakip olduğunu belirtiyor.
Ancak yanıt veren hastalar için immünoterapi, şimdiden hem hayat kurtarıcı hem de hayat değiştirici olduğunu kanıtlıyor.
Diaz'ın denemesine katılan New Yorklu hasta Sideris, onkoloji için daha parlak bir geleceğin parçası olduğunu hissediyor. “Harika bir yöne doğru ilerliyoruz,” diyor. “Doktorlardan biri [bana] 10 yıl içinde herhangi bir tür kemoterapi ve radyasyon tedavisinin kan alma gibi, yani çok eski moda bir şey olacağını söyledi.”
