Hücresel gençleştirme yöntemi insanlarda test edilmeye hazırlanıyor

Massachusetts'teki Whitehead Enstitüsü'nden genetik bilimci Yuancheng Ryan Lu ve ekibi, yaşlanmış retina sinir hücrelerini gençleştirmeye yönelik çalışmaları kapsamında gözlerde yeni hücre büyümesi ve yeniden yapılanma belirtileri gözlemlediklerini açıkladı. Üç yıllık başarısız denemelerin ardından üç gen kullanılarak yapılan son uygulamanın, glokoma bağlı görme kaybının geri çevrilmesine yönelik umut verici sonuçlar verdiği belirtildi. Araştırmacılar, bulguların doğrulanması halinde yöntemin yaşa bağlı görme kaybı ve bazı organ hasarlarının tedavisinde kullanılabileceğini ifade ediyor.

Scientific American'ın haberine göre; Lu ve ekibi, hücreleri kısmen daha genç bir duruma “yeniden programlamaya” çalışan birkaç ekipten biriydi. Aradan geçen yedi yoğun yılın ardından, onun keşfi bu yıl başlaması planlanan bir klinik çalışmanın temelini oluşturuyor. Bu, akademi ve endüstriden araştırmacıların yanı sıra milyarlarca dolarlık özel yatırımın ve Silikon Vadisi elitlerinin dikkatini çeken hızla büyüyen bir alan için kritik bir test olacak. Deneme şu temel soruya yanıt arayacak: yaşlı hücreler güvenli bir şekilde yeniden gençleştirilebilir mi?

Bazılarına göre bu sorunun yanıtı, yaşlanma kavramını kökten değiştirebilir. Yaşlı organları gençleştirme yolu açabilir. Hatta en uç ve iyimser yorumuyla tüm insan vücudunu. Kısmi yeniden programlama, 20 yıl önce yetişkin hücrelerin embriyonik kök hücre benzeri bir duruma döndürülebileceğini gösteren temel keşfin de yeni bir sayfasını açmayı vaat ediyor.

Ancak riskler de en az umutlar kadar büyük: Bir hücreyi kök hücre benzeri duruma fazla yaklaştırmak, onun işlevini kaybetmesine ve hatta kanserleşmesine yol açabilir. Minnesota’daki Mayo Clinic’ten yaşlanma araştırmacısı Tamir Chandra “Hücreler kimliklerini kaybettiklerinde bunun bazı tehlikeleri olduğunu biliyoruz" diyor.

Gençleştirme faktörleri

2006 yılında, Kyoto Üniversitesi’nde çalışan kök hücre biyoloğu Shinya Yamanaka ve meslektaşları, “Yamanaka faktörleri” olarak adlandırılan dört transkripsiyon faktörünün yetişkin bir hücreyi embriyonik kök hücre benzeri bir indüklenmiş pluripotent kök (iPS) hücresine dönüştürebildiğini keşfetti. Bu buluş, iPS hücrelerinden belirli hücre tipleri üretilip hastalara nakledilmesine dayanan kök hücre tedavileri için büyük bir dönüm noktası olarak görüldü. Şubat ayında Japonya’daki düzenleyiciler, şiddetli kalp yetmezliği ve Parkinson hastalığı için ilk iPS hücre temelli tedavileri onayladı.

Ancak bazı araştırmacılar Yamanaka faktörlerinin başka bir amaçla kullanılabileceğini düşündü. 2010 yılında, şu anda Kazakistan’daki Nazarbayev Üniversitesi’nde kromatin biyoloğu olan Prim Singh ve meslektaşı Fred Zacouto, araştırmacıların bu faktörleri kısa süreliğine aktive edip hücreler tamamen yeniden programlanmadan önce kapatabileceklerini önerdi. Böylece hücreler kimliklerini kaybetmeden gençleşebilirdi.

Singh’e göre bu fikir o dönemde kabul edilmesi zor bir fikirdi; çünkü araştırmaların çoğu iPS hücrelerine odaklanmıştı, gençleştirmeye değil.

2016 yılında yayımlanan bir başka çalışma, bu yeni alanı daha görünür hale getirdi. La Jolla’daki Salk Enstitüsü’nde çalışan kök hücre biyoloğu Juan Carlos Izpisúa Belmonte ve ekibi, Yamanaka faktörlerini farelerde aralıklı olarak açıp kapattıklarını bildirdi. Bu döngüsel aktivasyon, erken yaşlanma hastalığı (progeria) taşıyan farelerin yaşam süresini uzattı. Normal yaşlı farelerde ise kas ve pankreas dokularının yenilenmesini artırdı.

Sonraki yıllarda kısmi yeniden programlama çalışmaları hız kazandı. Bilim insanları bu faktörleri cilt hücrelerini gençleştirmek, yara izini azaltmak, kas yenilenmesini artırmak ve kalp hücrelerinin hasar sonrası yeniden büyümesini sağlamak için kullandı. Bir çalışma, yaşlı farelerin beyinlerinde bu faktörlerin hafıza testlerindeki performansı artırabileceğini bile öne sürdü.

Yamanaka faktörleri ve riskler

Farklı ekipler Yamanaka faktörlerini daha güvenli hale getirmeye çalıştı. Bazıları genleri döngüsel olarak açıp kapatırken, bazıları sadece kısa süreli etkinleştirme yoluna gitti. Amaç, hücrelerin tamamen kök hücre haline gelmesini önlemekti. Yaklaşımlar farelerde güvenli görünse de, hücrelerin bilinmeyen bir potansiyele sahip olması endişeleri sürdü.

Shift Bioscience CEO’su Daniel Ives bu durumu şöyle özetliyor: “Bir dinozoru çok iyi eğitseniz bile evcil hayvan yapmanız iyi bir fikir değildir”

Lu ve diğerleri, yüksek kanser riski nedeniyle c-Myc adlı faktörü sistemden çıkarmayı tercih etti. San Diego merkezli Rejuvenate Bio şirketinden Noah Davidsohn’un yürüttüğü dikkat çekici bir çalışmada, üç Yamanaka faktörü yaşlı farelerin tüm vücuduna enjekte edildi. Davidsohn “Farelere enjekte ettik ve açıkçası ölmelerini bekliyorduk” diyor.

Ancak aylar geçmesine rağmen tümör oluşmadı. Bunun yerine sağlık göstergeleri iyileşti ve fareler daha uzun yaşadı. Yine de bu erken bir çalışmaydı. Irvine’daki California Üniversitesi’nden Vittorio Sebastiano, c-Myc’in çıkarılmasının bazı işlevleri etkileyebileceği konusunda temkinli.

Rekor yatırım

2020 yılında Los Altos Hills’te bir grup araştırmacı, internet girişimcisi Yuri Milner ile kısmi yeniden programlamanın geleceğini tartışmak üzere bir araya geldi. Harvard Tıp Fakültesi’nden Vadim Gladyshev toplantıyı “çok büyük bir heyecan vardı, büyük bir şey hissi” sözleriyle anlatıyor.

Bu toplantı, Milner’ın da dahil olduğu yatırımcılarla birlikte Altos Labs adlı şirketin kurulmasına yol açtı. Şirket 2022’de 3 milyar dolarlık rekor finansmanla faaliyete geçti. Bu gelişme, sektöre büyük bir yatırım dalgası başlattı.

OpenAI CEO’su Sam Altman, Retro Biosciences adlı yaşlanma şirketine yatırım yaptı. Coinbase CEO’su Brian Armstrong ise NewLimit adlı başka bir kısmi yeniden programlama şirketinin kurulmasına katkıda bulundu.

Ancak ilk insan denemelerinin yapılacağı şirket Life Biosciences oldu. Şirket, üç Yamanaka faktörünü (c-Myc hariç) glokom nedeniyle optik sinir hasarı olan hastaların gözlerine viral bir taşıyıcıyla iletmeyi hedefliyor.

İlk klinik deneme

Şirketin bilim direktörü Sharon Rosenzweig-Lipson, sürecin yavaş ilerleyeceğini söylüyor. İlk aşamada 12 glokom hastası ve ardından NAION adlı akut optik sinir hasarı yaşayan 6 hasta tedavi edilecek. Genler, katılımcıların belirli bir antibiyotik almasıyla açılan bir genetik anahtar ile kontrol edilecek. Maymun çalışmalarında kanser veya ciddi yan etki görülmediği belirtiliyor ve katılımcılar en az beş yıl izlenecek.

Etki tartışması

Bazı bilim insanları temkinli. Avustralya Göz Araştırma Merkezi’nden Pete Williams, bu ilk denemede etkinin anlaşılmasının zor olacağını söylüyor. Sebastiano ise bunun büyük bir ilerleme olacağını düşünüyor.

Williams’a göre sorunlardan biri, “gençleşme” kavramının ne anlama geldiği. Williams “Eğer yaşlı bir insanı daha güçlü hale getirirseniz bu onu genç yapmaz” diyor

Sebastiano ise bunun bir tanım meselesi olduğunu savunuyor: “Önemli olan hücrelerin yaşlanmaya bağlı işlev kaybını güvenli şekilde tersine çevirebilmek”

Epigenetik mekanizma

Kısmi yeniden programlama, yaşlanmanın yalnızca DNA hasarından değil, epigenomdaki değişimlerden de kaynaklandığı fikrine dayanıyor. Epigenom, genlerin nasıl çalıştığını etkileyen kimyasal işaretlerden oluşuyor ve yaşla birlikte değişiyor.

Araştırmalar, Yamanaka faktörlerinin bu epigenetik işaretleri geri çevirebildiğini gösterdi. Lu ve Sinclair’in ekibi, retinal sinir hücrelerinde bu sürecin DNA üzerindeki metil gruplarını kaldıran enzimlere bağlı olduğunu buldu.

Alternatif yaklaşımlar

Tüm araştırmacılar Yamanaka faktörlerine bağlı değil. NewLimit ve Shift Biosciences gibi şirketler farklı gen setleri arıyor. Gladyshev’in laboratuvarı ise kimyasal yöntemlerle yeniden programlama yapıyor.

Gladyshev’e göre tek bir yol yok: “Süreç tam olarak anlaşılmış değil”

Dengeyi bulmak

Araştırmalar, farklı hücre tiplerinin yeniden programlamaya farklı tepkiler verdiğini gösteriyor. Almanya’daki TRON Enstitüsü’nden Johnny Kim, yanlış dozun kanser riskini artırabileceğini söylüyor.

Bazı araştırmacılar hedefe yönelik tedavilerin daha güvenli olacağını düşünüyor. Sevilla Üniversitesi’nden Aída Platero Luengo, beyindeki astroglia hücrelerinin gençleştirilmesinin inflamasyonu azaltabileceğini ve genel beyin sağlığını iyileştirebileceğini söylüyor.

Sonuç ve belirsizlik

Gladyshev, genç organ transplantlarının bile yaşlanmayı geri çevirmediğini, çünkü vücudun organlar üzerinde güçlü bir etkisi olduğunu söylüyor. Yine de yöntemin büyük potansiyel taşıdığını kabul ediyor.

Lu ise daha iyimser. Keşfinin klinik aşamaya taşınmasını “bağımlılık yapan” bir süreç olarak tanımlıyor. “Bunu insanlara tedavi etmek için kliniğe taşımak kariyerde çok nadir bir şey” diyor.